2023年03月12日《Wildlife Letters》发表了3700COm威尼斯3700COm威尼斯陆先翠副教授的题为“The adaptive evolution of cold-activated TRPM8 in wildlife vertebrates”的综述论文，该论文系统性地总结了低温敏感受体TRPM8结构和功能进化与动物生境温度适应的联系。

太阳辐射为地球上所有生命提供了热源，适宜的温度是一切生命过程的必要前提，动物需要精确感知和适应其所处的生境温度才能生存和繁衍。由于纬度、海拔等地理因素的差异，不同动物的生境温度差异巨大。瞬时受体电位(Transient Receptor Potential, TRP)离子通道家族的多个成员发挥着温度感受器的作用，它们能够被温度直接激活并形成兴奋性电流，在神经元中建立动作电位。因此，TRP离子通道是动物感知生境温度的初级受体。近年来，3700COm威尼斯陆先翠副教授在理解动物的温度感知机理和生存适应策略方面取得了一系列研究进展 (PNAS 2020/2022/2023; Curr Biol 2021; Sci Adv 2020; Natl Sci Rev 2018等)。最近，该研究团队在Wildlife Letters发表综述论文，回顾了TRPM8低温激活原理的相关研究，总结了TRPM8结构功能的物种特异性与动物生境温度适应之间的关系。

TRPM8作为典型的冷敏感受体，在高等哺乳动物中（譬如人）介导机体对26度以下低温的响应，trpm8基因敲除能够改变动物的低温感知和低温耐受能力。基于此，trpm8基因的起源和功能进化是动物肢体感知觉系统演化的重要节点。与起源古老的热感知基因trpv1相比，trpm8基因并未出现在辐鳍鱼类及更为低等动物的基因组中。现存最早进化出trpm8基因的物种是肺鱼——所有陆生四足动物的共同祖先。在肺鱼基因扩张的过程中，trpm2基因的复制和外显子的重排形成了trpm8基因雏形（编码的蛋白不具备功能）。肺鱼在为登陆做准备的过程中，发生了一系列形态和生理功能的变化。由于空气比热容远低于海水，日夜交替导致陆地温度波动较海洋更为剧烈。在生境温度转变的进化压力背景下，trpm8基因在肺鱼的出现代表着动物登陆过程中温度感觉系统重大新功能的出现。

为了探究trpm8冷激活功能的进化，陆先翠的研究工作（PNAS 2022）对进化早期trpm8同源基因的功能进行了检测，发现除肺鱼、原始两栖动物蚓螈和水生的绿海龟以外，其他两栖类和爬行类动物的TRPM8均能被冷激活。通过功能差异trpm8基因的正选择进化分析、嵌合体和突变体的功能检测，发现位于胞内N端的MHR1-3结构域是TRPM8冷激活起源的关键结构域。MHR1-3结构域的相互替换能够在功能差异TRPM8同源通道之间实现冷激活功能的逆转。进一步的研究证实冷敏感TRPM8的MHR1-3结构域具有独立响应低温变构的功能，MHR1-3的低温变构引发TRPM8孔区的开发，最终引起TRPM8的冷激活。上述研究揭示了在动物由海洋向陆地转变的过程中，温度选择压力导致TRPM8的MHR1-3结构域积累突变，引起TRPM8冷激活功能的起源，促进了陆生四足动物对于陆地温度的感知和适应。

近年来的研究工作表明陆生动物的TPRM8冷激活功能随着栖息环境温度的变化发生物种特异性进化。为了探究陆生动物TRPM8冷激活的调控机理，研究人员对栖息在不同环境温度的脊椎动物TRPM8进行了结构和功能多样性检测，发现TRPM8的冷激活效率与陆生脊椎动物的生境温度正相关，生境温度越低，TRPM8的冷敏感性越低（如帝企鹅和十三条纹地松鼠）。深入研究揭示了孔区是调控TRPM8冷激活效率的关键结构域，陆生动物通过在TRPM8孔区积累突变来调整孔区氨基酸的疏水性质，进而调控TRPM8的冷激活功能。通过将小鼠trpm8基因替换为孔区亲水的帝企鹅trpm8基因，提高了小鼠对低温耐受能力。研究人员还发现，低温敏感的MHR1-3结构域是孔区进行冷激活效率调控的基础，调控冷不敏感的TRPM8孔区疏水性无法实现冷激活功能的获得。上述研究表明陆生动物在进化出低温敏感元件MHR1-3结构域的基础上，通过调控孔区的整体疏水性来进行物种特异性的生境温度适应（PNAS 2020）。水生哺乳动物保留了陆生动物TRPM8的调控方式，该调控机制的保留有利于水生哺乳动物的生存适应。

综上，本综述论文总结了TRPM8“起源—冷激活功能获得—冷激活效率调控”的完整机制：1）在水陆演变过程中，为了应对陆生环境的剧烈温度波动，两栖类和爬行类TRPM8进化出低温敏感的MHR1-3结构域，赋予了这些物种对低温的瞬时感知能力；2）登陆后的陆生脊椎动物，通过调节孔区疏水性来调节TRPM8的冷激活效率，进而促进物种特异性的生境温度适应（图1）。

图1  TRPM8冷激活功能起源和进化机制

3700COm威尼斯陆先翠副教授为该论文第一作者，3700COm威尼斯杨仕隆教授和王云飞副教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金项目、黑龙省科技厅、国家林业和草原局等项目的支持。